在上市的RNA药物中，适体的作用方式与其他RNA分子药物不尽相同。适体是与特定靶分子结合的寡核苷酸或肽分子，又被称为“化学抗体”，在功能上与传统抗体相当，但具有几个优点，包括它们相对小的物理尺寸，具有柔性结构，能够快速通过化学产生，具有多功能化学修饰，高稳定性和缺乏免疫原性[6]。除此之外，适体还可与细胞受体结合后被内化，在核酶组合以及其靶分子存在下自切割，使其成为小干扰RNA（siRNA），微小RNA（microRNA）和常规药物的有用靶向递送剂[7]。例如，2004年被FDA批准 的Pegaptanib就是一种RNA适体，由28个核苷酸组成，治疗新生血管性（湿性）年龄相关性黄斑变性（AMD）[8]。通过特异性结合165VEGF同种异型体，Pegaptanib能够控制新血管的形成、增加血管的渗透性，从而治疗这两个主要病理过程导致的新生血管性黄斑变性[9]。

最后一大类RNA治疗机制是直接引入mRNA，原则上，这种方式能够引入任何蛋白，又不同于基于DNA的基因治疗那样永久不可变，降低了基因治疗的安全性隐患，有很大的自由度和想象空间。这也是Moderna这类超高估值公司出现的原因。从用途上，mRNA 有两个非常有吸引力的应用方向，mRNA疫苗和治疗不可靶向基因病。相对传统蛋白制剂疫苗而言，mRNA疫苗有潜力将生产时间从数月缩短到数周，有更高的潜在迭代效率。这一特点在面对一些快速进化的流行病时将显现出不同于传统疫苗的随病毒演化能力。除此之外，用mRNA 实现个性化癌症疫苗也显示出一定的可行性[10]。相对mRNA 疫苗而言，将mRNA用于治疗罕见基因病的技术难度更高。除了要解决递送问题，还要避免免疫原性，控制mRNA的蛋白翻译效率等。目前，上述技术门槛正在逐一破解，如Moderna Therapeutics 开发了新型氨基脂质体（amino lipids），因增加内体逃逸效率，从而提升了脂质纳米颗粒的mRNA递送效率[11]。一些引人注目的临床试验正在进行。如，用编码血管内皮生长因子 （vascular endothelial growth factor，VEGF） 的mRNA产生足够的蛋白来帮助心脏病人患病后修复和维系健康。目前，该研究已进入临床二期试验。 另一个例子是Translate Bio 公司正在研究的用编码囊性纤维化跨膜传导调节因子（CFTR）来治疗囊性纤维化，旨在细胞内产生完整功能的CFTR蛋白，从而治愈囊性纤维化。该研究也进入了临床一期。未来，更多的mRNA治疗方案或将在临床试验中证明其有效性和安全性[12]。

RNA治疗的产业前景

RNA治疗机制不同于传统的化学合成小分子药物和大分子生物药，也不同于基于DNA的基因治疗。RNA 治疗将重点放在数量更多、动态变化更丰富、可塑性更强的RNA上，通过调控或改变传递信息（mRNA），达到影响结果（蛋白质）的目的。由于RNA治疗的靶向性的选择面更广、理论效率更高和治疗方案的自由度更高，给予了大量研发空间尝试不同的靶向策略及给药方式。大量ASO神经系统疾病药物研发结果也显示出RNA药物不寻常的药代动力学和药效学特性：包括复杂的活性摄取机制 （uptake mechanisms） ，低全身暴露（systemic exposure），较长的半衰期（half-lives），以及从亚细胞贮库（subcellular depots）的逐渐积累、释放[12]。

然而，RNA治疗的发展并非一帆风顺。举个例子，ASO互补mRNA 使得RNA降解的RNA抑制机制早在20世纪80年代末90年代初就被发现、阐述，但第一款ASO药物Fomivirsen在1998年才被FDA批准用于治疗巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）视网膜炎，其机制为与CMV复制所必需的 immediate-early-2（IE-2）蛋白的mRNA结合，从而抑制CMV复制[13，14]。而后由于治疗方案的改变导致适应证人群骤减，在2002年就退出市场。 真正意义上的被FDA批准的、基于反义结合原理（antisense）抑制细胞内mRNA表达的ASO药物Mipomersen 更是到2015才出现[15，16]。而RNA剪切、外显子跳跃的原理也早在20世纪90年代末就被提出，多家公司如Sarepta，Lonis，Biogen也早早起步，但经过多年的试错，才终于在2016年出现了首款基于选择剪切原理的药物Eteplirsen获FDA批准上市；而概念还相对较新的mRNA 疗法则更是面临着半衰期短、mRNA免疫原性风险、最大化蛋白质表达、mRNA的递送等问题[17]。此外，RNA疗法很多的时候不能治愈疾病，但是价格极其高昂，例如引言中提到的Patisiran，每位病人每年花费就高达45万美金[18]。另外，这些RNA疗法常常伴随着一定风险的副作用，如ASO药物常存在血液凝固异常和血小板减少以及肾脏损害等风险[19]。

种种现象，不禁让人们思考，如何评估RNA分子治疗的风险和获益？RNA治疗已经在稳定性提高、脱靶性降低、以及靶向药物活性增强等方面取得突破，这与新型寡核酸药物化学分子的发现、递送介质的优化、对于寡核酸药物作用机制的更好理解、以及对与疾病机制的更深入解析密切相关[12]。随着临床试验的开展，人们对于RNA药物也逐渐形成了更加丰富的认识，发现了RNA治疗方案有其他药物不可比拟的迭代速度、生产效率和药物学特性。

文章来源：《中国现代药物应用》 网址: http://www.zgxdywyyzz.cn/qikandaodu/2021/0310/923.html